productos farmacéuticos

ADVAGRAF 0.5 mg

Medicamento genérico de la clase terapéutica: Inmunología
Ingredientes activos: tacrolimus
laboratorio: Astellas Pharma Europe BV

Cápsula de liberación sostenida
Caja de 30
Todas las formas

indicación

Prevención del rechazo de injertos en pacientes adultos con trasplante renal o hepático.

Tratamiento del rechazo de aloinjerto resistente al tratamiento con otros fármacos inmunosupresores en pacientes adultos.

Dosificación ADVAGRAF 0.5 mg cápsula de liberación prolongada Caja de 30

Advagraf es una formulación oral de tacrolimus una vez al día. El tratamiento con Advagraf requiere una estrecha supervisión del personal médico con las habilidades y el equipo necesarios. Solo los médicos familiarizados con los fármacos inmunosupresores y con experiencia en el tratamiento de pacientes trasplantados pueden recetar este medicamento e iniciar cambios en la terapia inmunosupresora.


La sustitución inadvertida, involuntaria o no deliberada entre formulaciones de liberación sostenida y liberación sostenida que contienen tacrolimus es arriesgada. Esto puede dar como resultado el rechazo del injerto o un aumento en la incidencia de efectos adversos, incluida una inmunodepresión insuficiente o una inmunosupresión excesiva, debido a diferencias clínicamente significativas en la exposición sistémica a tacrolimus. Los pacientes deben mantenerse bajo la misma formulación que contiene tacrolimus con el correspondiente régimen de dosificación diaria; la formulación o el programa de dosificación solo debe cambiarse bajo la estrecha supervisión de un especialista en trasplantes (consulte las secciones Advertencias y precauciones de uso y Reacciones adversas ). Después de la conversión a cualquier otra formulación, se debe realizar una monitorización terapéutica del fármaco y se deben iniciar ajustes de dosis para mantener la exposición sistémica a tacrolimus.


dosificación

Las recomendaciones de dosificación iniciales que se presentan a continuación son solo para fines ilustrativos. Advagraf generalmente se administra en combinación con otros agentes inmunosupresores en el período postoperatorio inicial. La dosis puede variar dependiendo del protocolo inmunosupresor elegido. La dosificación de Advagraf debe basarse principalmente en la evaluación clínica de los signos de rechazo y tolerancia para cada paciente, ayudado por el control de los niveles en sangre (ver a continuación "Monitoreo de terapia con medicamentos"). En caso de signos clínicos de rechazo, se debe considerar una modificación del protocolo inmunosupresor.


En pacientes de trasplante renal y hepático de novo, el AUC 0-24 de tacrolimus para Advagraf en el día 1 fue, respectivamente, 30% y 50% menor que el obtenido para la cápsula de liberación inmediata (Prograf) en dosis equivalentes. En el cuarto día, la exposición sistémica medida por las concentraciones residuales es similar en pacientes con trasplante de riñón y en pacientes con trasplante de hígado con ambas formulaciones. Se recomienda una monitorización frecuente y cuidadosa de las concentraciones residuales de tacrolimus durante las dos primeras semanas después del trasplante con A dvagraf para asegurar una exposición adecuada a la droga en el período inmediatamente posterior al trasplante. Dado el bajo aclaramiento de tacrolimus, en caso de ajuste de la dosis, el estado estable de Advagraf puede no aparecer hasta después de varios días.

La inmunosupresión debe mantenerse para evitar el rechazo del injerto; por lo tanto, no se puede dar ninguna limitación de la duración del tratamiento oral.

Prevención del rechazo de trasplante renal

El tratamiento con Advagraf comenzará en 0.20-0.30 mg / kg / día, una vez al día por la mañana. El tratamiento debe comenzar a más tardar 24 horas después del trasplante.

En general, la dosis de Advagraf se reduce durante el período posterior al trasplante. En algunos casos, es posible interrumpir otra terapia inmunosupresora concomitante y utilizar Advagraf como monoterapia. Los cambios en el estado del paciente después del trasplante pueden alterar la farmacocinética de tacrolimus y pueden requerir ajustes de dosis posteriores.


Prevención del rechazo del injerto hepático

El tratamiento con Advagraf comenzará en 0.10-0.20 mg / kg / día, una vez al día por la mañana. El tratamiento debe comenzar aproximadamente de 12 a 18 horas después del trasplante.

En general, la dosis de Advagraf se reduce durante el período posterior al trasplante. En algunos casos, es posible interrumpir otra terapia inmunosupresora concomitante y utilizar Advagraf como monoterapia. Mejorar la condición del paciente después del trasplante puede alterar la farmacocinética de tacrolimus y puede requerir ajustes de dosis posteriores.

Sustitución de Advagraf de pacientes con Prograf

La sustitución de Advagraf una vez al día en pacientes trasplantados mantenidos en la dosificación de las cápsulas de Prograf dos veces al día debe basarse en una dosis diaria total de 1: 1 (mg: mg). Advagraf debe administrarse por la mañana.

En pacientes estables convertidos de cápsulas de Prograf (dos veces al día) a Advagraf (una vez al día) en base a una dosis diaria total de 1: 1 (mg: mg), exposición sistémica a tacrolimus (AUC 0 -24 ) para Advagraf fue aproximadamente un 10% menor que la de Prograf. La relación de concentraciones residuales de tacrolimus (C 24 ) a la exposición sistémica (AUC 0-24 ) para Advagraf es similar a la de Prograf. Al reemplazar las cápsulas de Prograf con Advagraf, las concentraciones residuales de tacrolimus deben medirse antes de la sustitución y dentro de las dos semanas de la sustitución. Después de la sustitución, se deben controlar las concentraciones residuales de tacrolimus y, si es necesario, se deben realizar ajustes de dosis para mantener una exposición sistémica similar. Se deben hacer ajustes de dosis para asegurar que se mantenga una exposición sistémica similar.


Reemplazo de ciclosporina con tacrolimus

Se recomienda una mayor vigilancia cuando se reemplaza un protocolo basado en ciclosporina con un protocolo basado en tacrolimus (ver secciones Advertencias y precauciones de uso e Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción ). . No se recomienda la administración concomitante de ciclosporina y tacrolimus. El tratamiento con Advagraf debe iniciarse teniendo en cuenta los niveles en sangre de ciclosporina y el estado clínico del paciente. La administración debe retrasarse en caso de concentraciones sanguíneas elevadas de ciclosporina. En la práctica, la terapia con tacrolimus debe iniciarse 12-24 horas después de la interrupción de la ciclosporina. El seguimiento de las concentraciones sanguíneas de ciclosporina debe continuar después de la sustitución, ya que la eliminación de ciclosporina puede modificarse.

Tratamiento del rechazo de injerto alogénico

El aumento de la dosis de tacrolimus, la administración de dosis adicionales de corticosteroides y la introducción de ciclos cortos de anticuerpos monoclonales o policlonales se han utilizado para tratar los episodios de rechazo. En caso de signos de toxicidad tales como efectos secundarios graves (ver sección 4.8 ), puede ser necesario reducir la dosis de Advagraf.

Tratamiento del rechazo alogénico del injerto después de un trasplante renal o hepático Si se cambia otro inmunosupresor de Advagraf una vez al día, el tratamiento debe comenzar con la dosis oral inicial recomendada para la prevención del rechazo del injerto, respectivamente, en el trasplante renal y hepático. .

Tratamiento del rechazo de trasplante alogénico después del trasplante cardíaco

En pacientes adultos convertidos a Advagraf, se debe administrar una dosis oral inicial de 0.15 mg / kg / día una vez al día por la mañana.

Tratamiento del rechazo alogénico del injerto después del trasplante de otros injertos
Aunque no existe experiencia clínica con Advagraf en el trasplante pulmonar, pancreático o intestinal, se utilizó Prograf en dosis orales iniciales de 0, 10 - 0, 15 mg / kg / día en el trasplante pulmonar, desde 0, 2 mg / kg / día en trasplante de páncreas y 0, 3 mg / kg / día en trasplante intestinal.


Supervisión de terapia con medicamentos

La dosificación debe basarse principalmente en la evaluación clínica de los signos de rechazo y tolerancia para cada paciente mediante el control de las concentraciones residuales de tacrolimus en sangre completa.


Para ayudar a optimizar la dosificación, varias técnicas de inmunoensayo están disponibles para determinar las concentraciones de tacrolimus en sangre completa. La comparación de las concentraciones descritas en la literatura con los valores individuales observados en la práctica clínica debe evaluarse con precaución y teniendo en cuenta el método de dosificación utilizado. Actualmente, en la práctica clínica, el control de las concentraciones de sangre total se realiza por métodos de inmunoensayo. La relación entre las concentraciones residuales de tacrolimus (C 24 ) y la exposición sistémica (AUC 0-24) es similar entre las dos formulaciones de Advagraf y Prograf.


Las concentraciones residuales de tacrolimus en sangre deben controlarse después del trasplante. Por lo tanto, los niveles sanguíneos de tacrolimus deben determinarse aproximadamente 24 horas después de la última dosis de Advagraf y justo antes de la siguiente dosis. Se recomienda una monitorización frecuente de los niveles residuales durante las primeras dos semanas después del trasplante, seguida de una monitorización regular durante el tratamiento de mantenimiento. Las concentraciones residuales de tacrolimus también deben controlarse estrechamente después de la sustitución de Prograf por Advagraf para todos los ajustes de dosis, después de cambios en el protocolo inmunosupresor o después de la administración concomitante de sustancias que pueden afectar las concentraciones de tacrolimus en sangre total. tacrolimus (ver sección Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción ). La periodicidad de la monitorización de la concentración debe basarse en el estado clínico. Debido al bajo aclaramiento de tacrolimus, en el caso del ajuste de la dosis de Advagraf, el estado constante objetivo puede ocurrir solo después de varios días.


Los datos de estudios clínicos sugieren que cuando las concentraciones sanguíneas residuales de tacrolimus se mantienen por debajo de 20 ng / ml, la mayoría de los pacientes pueden tratarse de manera efectiva. Es necesario considerar el estado clínico del paciente al interpretar las concentraciones del producto en sangre completa. En la práctica clínica, las concentraciones residuales de sangre total generalmente oscilan entre 5-20 ng / ml en receptores de trasplante de hígado y 10-20 ng / ml en pacientes con trasplante renal y cardíaco en el período inmediatamente posterior al trasplante. Durante la terapia de mantenimiento, los niveles en sangre generalmente oscilan entre 5-15 ng / ml en receptores de trasplante de hígado, riñón y corazón.

Poblaciones especiales de pacientes Insuficiencia hepática

Es posible que se requiera una reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave para mantener los niveles sanguíneos residuales de tacrolimus dentro del rango recomendado.

Insuficiencia renal

Como la función renal no afecta la farmacocinética de tacrolimus (ver sección 5.2 ), no se requiere ajuste de dosis. Sin embargo, debido al potencial nefrotóxico de tacrolimus, se recomienda controlar estrechamente la función renal (incluida la creatinina sérica, el aclaramiento de creatinina y el control del flujo urinario).


grupo étnico

En comparación con los pacientes caucásicos, los pacientes de raza negra pueden requerir dosis más altas de tacrolimus para lograr concentraciones residuales similares.


sexo

Los datos actualmente disponibles no muestran que los hombres y las mujeres requieren diferentes dosis para alcanzar niveles residuales similares.


Mayor población

Los datos actualmente disponibles no muestran la necesidad de ajustar la dosis en las poblaciones de mayor edad.


Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Advagraf en niños menores de 18 años. Hay datos limitados disponibles, pero no se pueden dar recomendaciones de dosificación.


Modo de administración

Advagraf es una formulación oral de tacrolimus tomada una vez al día. Se recomienda administrar la dosis oral diaria de Advagraf una vez al día por la mañana. Las cápsulas de liberación prolongada Advagraf deben tomarse inmediatamente después de retirarlas del blíster. Se debe advertir a los pacientes que no traguen el desecante. Las cápsulas deben tragarse enteras con un líquido (preferiblemente agua). En general, Advagraf debe tomarse con el estómago vacío o al menos 1 hora antes o 2 o 3 horas después de una comida para permitir una absorción máxima (ver la sección Propiedades farmacocinéticas ). Se debe tomar una dosis omitida por la mañana lo antes posible el mismo día. No se debe tomar una dosis doble a la mañana siguiente.


Para pacientes que no pueden tomar medicamentos orales durante el período inmediatamente posterior al trasplante, el tratamiento con tacrolimus puede iniciarse por vía intravenosa (ver Resumen de las características del producto de Prograf 5 mg / ml concentrado para solución para perfusión). la dosis de aproximadamente 1/5 de la dosis oral recomendada para la indicación correspondiente.

Contra indicaciones

Hipersensibilidad a tacrolimus o cualquiera de los excipientes enumerados en Composición
Hipersensibilidad a otros macrólidos

Efectos secundarios de Advagraf

El perfil de los eventos adversos asociados con la terapia inmunosupresora a menudo es difícil de establecer debido a la patología subyacente y el uso concomitante de muchas otras drogas.

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (que ocurren en> 10% de los pacientes) son temblores, anomalías de la función renal, hiperglucemia, diabetes mellitus, hipercalemia, infecciones, hipertensión e insomnio.


La frecuencia de los eventos adversos se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥1 / 10); frecuente (≥ 1/100, <1/10); poco común (≥ 1/1000, <1/100); raro (≥ 1/10 000, <1/1000); muy raro (<1 / 10, 000), desconocido (no se puede estimar en base a los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos adversos deben presentarse en orden de severidad decreciente.


Infecciones e infestaciones

Al igual que con otros inmunosupresores potentes, los pacientes que reciben tacrolimus con frecuencia tienen un mayor riesgo de infecciones (virales, bacterianas, fúngicas, protozoarias). La evolución de enfermedades infecciosas preexistentes puede verse agravada. Pueden desarrollarse infecciones generalizadas o localizadas.

Se han notificado casos de nefropatía por virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) del virus JC, en pacientes tratados con inmunosupresores, incluido Advagraf.


Tumores benignos, malignos y no especificados

Los pacientes que reciben terapia inmunosupresora tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores malignos. Tanto los tumores benignos como los malignos, incluidos los síndromes linfoproliferativos asociados con el VEB y los cánceres de piel, se han informado en relación con el tratamiento con tacrolimus.


Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuente: anemia, trombocitopenia, leucopenia, anomalías de los eritrocitos, leucocitosis
Poco frecuentes: coagulopatías, pancitopenia, neutropenia, anomalías de la coagulación y tiempo de hemorragia
Raras: púrpura trombocitopénica idiopática, hipoprotrombinemia
Frecuencia no conocida: Eritroblastopenia adquirida, Agranulocitosis, Anemia hemolítica


Trastornos del sistema inmunitario

Se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides en pacientes que reciben tacrolimus (ver Advertencias y precauciones ).


Trastornos endocrinos
Raro: hirsutismo


Trastornos metabólicos y nutricionales

Muy frecuentes: diabetes mellitus, hiperglucemia, hipercalemia

Frecuente: anorexia, acidosis metabólica, otras anormalidades electrolíticas, hiponatremia, sobrecarga de líquidos, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipocalemia, hipocalcemia, disminución del apetito, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipofosfatemia

Poco frecuentes: deshidratación, hipoglucemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia


Trastornos psiquiátricos
Muy común: insomnio

Frecuentes: confusión y desorientación, depresión, signos de ansiedad, alucinaciones, trastornos mentales, estado de ánimo deprimido, trastornos del estado de ánimo, pesadillas
Poco frecuentes: trastornos psicóticos


Trastornos del sistema nervioso

Muy común: dolor de cabeza, temblores

Frecuentes: trastornos del sistema nervioso, convulsiones, alteraciones de la conciencia, neuropatías periféricas, mareos, parestesia y disestesia, deterioro de la escritura

Poco frecuentes: encefalopatía, hemorragia del sistema nervioso central y apoplejía, coma, trastornos del habla y del lenguaje, parálisis y paresia, amnesia

Raro: hipertonía

Muy raro: miastenia


Trastornos oculares

Frecuentes: trastornos oculares, visión borrosa, fotofobia

Poco frecuentes: cataratas
Raro: ceguera


Afecciones de la oreja y el laberinto

Frecuente: Tinnitus

Poco frecuentes: hipoacusia

Raras: sordera neurosensorial

Muy raro: trastornos auditivos


Afecciones cardíacas

Frecuente: enfermedad de la arteria coronaria isquémica, taquicardia

Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca, arritmias ventriculares y paro cardíaco, arritmias supraventriculares, miocardiopatías, anomalías del ECG, hipertrofia ventricular, palpitaciones, pulso y anomalías de la frecuencia cardíaca.

Raras: derrames pericárdicos

Muy raras: anomalías en el ecocardiograma, elongación QT en el electrocardiograma, torsades de pointes


Trastornos vasculares

Muy común: hipertensión

Frecuentes: eventos tromboembólicos e isquémicos, trastornos vasculares hipotensivos,

hemorragias, enfermedad vascular periférica
Poco frecuentes: trombosis venosa profunda de una extremidad, colapso, infarto


Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: trastornos del parénquima pulmonar, disnea, derrame pleural, tos, faringitis, congestión e inflamación nasal
Poco frecuentes: insuficiencia respiratoria, enfermedad del tracto respiratorio, asma
Raras: síndrome de dificultad respiratoria aguda


Trastornos gastrointestinales

Muy común: diarrea, náuseas

Signos y síntomas gastrointestinales, vómitos, dolor gastrointestinal y abdominal, inflamación gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, ulceración y perforación del tracto digestivo, ascitis, estomatitis y ulceración, estreñimiento, signos y síntomas dispépticos, flatulencia, meteorismo e hinchazón, heces blandas

Poco frecuentes: pancreatitis aguda y crónica, peritonitis, hiperamilasemia, íleo paralítico, reflujo gastroesofágico, vaciamiento gástrico

Raras: pseudoquiste pancreático, sutil

Trastornos hepatobiliares

Muy común: pruebas anormales de función hepática

Frecuentes: trastornos de los conductos biliares, lesiones hepatocelulares y hepatitis, colestasis e ictericia

Raras: enfermedad venooclusiva hepática, trombosis de la arteria hepática

Muy raro: insuficiencia hepática

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuente: erupción cutánea, prurito, alopecia, acné, sudoración

Poco frecuentes: dermatitis, fotosensibilidad

Raras: eritrodermia bullosa con epidermólisis (síndrome de Lyell)

Muy raro: síndrome de Stevens-Johnson

Trastornos musculoesqueléticos y sistémicos

Frecuente: artralgia, dolor de espalda, calambres musculares, dolor en las extremidades

Poco frecuentes: trastornos articulares

Trastornos renales y urinarios

Muy frecuentes: anomalías de la función renal
Frecuentes: insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, nefropatía tóxica, necrosis tubular renal, trastornos urinarios, oliguria, vejiga y síntomas uretrales

Poco frecuentes: síndrome urémico hemolítico, anuria
Muy raro: nefropatía, cistitis hemorrágica

Trastornos de órganos reproductivos y mamas

Poco frecuentes: dismenorrea y hemorragia uterina

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Frecuentes: fiebre, dolor e incomodidad, astenia, edema, cambios en la percepción de la temperatura corporal, aumento de la fosfatasa alcalina en la sangre, aumento de peso

Poco frecuentes: pérdida de peso, estado pseudogripal, aumento de lactato deshidrogenasa en sangre, malestar general, sensación de malestar, fallo multiorgánico, opresión en el pecho, intolerancia al frío y al calor

Raras: caídas, úlceras, opresión en el pecho, movilidad reducida, sed

Muy raro: aumento en el tejido adiposo

Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimiento
Frecuentes: disfunción primaria del injerto

Se han observado errores de medicación, incluida la sustitución inadvertida, involuntaria o no dirigida entre las formulaciones de liberación sostenida que contienen tacrolimus y de liberación sostenida. Se han notificado varios casos de rechazo de órganos de trasplante asociados (la frecuencia no puede estimarse en función de los datos disponibles).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

La notificación de sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Los profesionales de la salud informan sobre cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación (ver Anexo V).

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